具有可編程特異性的合成噬菌體

ETH研究人員正在使用合成生物學對細菌病毒(通常稱為噬菌體)進行重新編程，以擴大其天然宿主范圍。這項技術(shù)為標準化的合成噬菌體治療細菌感染鋪平了道路。

噬菌體(簡稱“噬菌體”)是感染細菌的病毒。噬菌體是高度宿主特異性的，通常只會感染并殺死單個物種甚至細菌的亞種。與常規(guī)抗生素相比，噬菌體不會濫殺細菌。因此，當用作治療劑時，噬菌體不會對生活在腸道中的有益“有益”細菌造成附帶損害。僅針對致病細菌的這種能力已導致噬菌體被視為對抗細菌感染，特別是對抗已產(chǎn)生抗生素抗性的細菌的潛在“魔彈”。

但是，噬菌體的高特異性也是一個缺點：臨床醫(yī)生必須施用不同的噬菌體組合，以確保存在正確的噬菌體以靶向單一細菌感染。這種方法不僅限制了噬菌體療法成為標準化治療方案的機會，而且對于每種感染來說，尋找噬菌體或噬菌體組合都是一項費時費力的工作。迄今為止，必須首先從其自然環(huán)境中分離出噬菌體，并針對相關(guān)細菌菌株進行測試，而且最重要的是，對它們的基因組進行了測序，以確保它們可以安全地用于人類。

轉(zhuǎn)基因噬菌體

在瑞士國家科學基金會資助的“ Ambizione”研究員塞繆爾·基爾徹(Samuel Kilcher)的指導下，蘇黎世聯(lián)邦理工學院食品，營養(yǎng)與健康研究所(IFNH)的研究人員對基因進行了重新編程，以生產(chǎn)可識別和攻擊更廣泛范圍的合成噬菌體。超出其自然宿主范圍的細菌菌株。研究人員在《細胞報告》雜志上報告了他們的發(fā)現(xiàn)。

在噬菌體尾巴的底部是專門的受體結(jié)合蛋白，可識別靶細菌暴露細胞壁上的特定受體。主要作者馬修·鄧恩說：“利用X射線晶體學，我們從利斯特氏菌噬菌體中裂解了第一個受體結(jié)合蛋白的原子結(jié)構(gòu)，從而為重組我們的噬菌體提供了結(jié)構(gòu)藍圖。”

類似于使用Lego砌塊構(gòu)建，研究人員通過將來自不同噬菌體的蛋白質(zhì)組分裝配在一起以提供不同的宿主特異性，從而組裝了新的受體結(jié)合蛋白。最后，研究人員用其設(shè)計者受體結(jié)合蛋白對李斯特菌噬菌體進行了遺傳修飾，從而產(chǎn)生了可識別并殺死靶細菌新菌株的噬菌體。盡管這些設(shè)計噬菌體攻擊不同的新宿主，但除了編碼其受體結(jié)合蛋白的基因外，它們都共享相同的基因組。

這種噬菌體變體的混合物現(xiàn)在可以用于治療患者。Kilcher解釋說：“通過在單一雞尾酒中管理幾種合成生產(chǎn)的噬菌體，我們可以涵蓋廣泛的宿主。” 與野生型噬菌體雞尾酒的不同之處在于，可以以更有針對性的方式開發(fā)，生產(chǎn)和改造合成的雞尾酒。在純培養(yǎng)物中培養(yǎng)人工噬菌體既不昂貴也不費力。他補充說：“我們幾乎可以針對每個特定目的對它們進行編程。”

除了治療應(yīng)用外，研究人員還可以將合成的噬菌體用作特定分子結(jié)構(gòu)的診斷標記，例如用于檢測混合細菌種群中的致病菌。

漫漫長路

在轉(zhuǎn)基因噬菌體療法進入臨床實踐之前，仍有許多障礙需要克服。本研究僅是關(guān)于李斯特菌作為模型細菌的概念證明，李斯特菌存在于食物中，可導致免疫系統(tǒng)較弱的人受到嚴重感染。

現(xiàn)在，研究人員正在計劃制造人造噬菌體，以對抗其他通常由于抗生素耐藥性難以用常規(guī)療法治療的病原體。實例包括金黃色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌和腸球菌。工程化此類噬菌體的方法尚未開發(fā)。ETHH教授，研究的共同作者，IFNH食品微生物實驗室主任馬丁·洛斯納(Martin Loessner)強調(diào)說：“每種噬菌體和每種宿主生物都面臨著特殊的挑戰(zhàn)。” 但是，他認為為此類病原體開發(fā)工作臺只是時間問題。

在噬菌體療法上投入了很多希望。轉(zhuǎn)基因噬菌體已經(jīng)在一種情況下用于治療。幾個月前，美國研究人員在《自然醫(yī)學》雜志上報道了一例，其中一名患有囊性纖維化的15歲患者接受了噬菌體治療，以治愈由分枝桿菌引起的嚴重感染。治療有效。但是，在任何噬菌體療法獲得批準之前，仍需要進行廣泛的臨床試驗。