基因表達(dá)噪音如何影響細(xì)胞命運(yùn)

必需基因通常在細(xì)胞發(fā)育過程中以高度可變性表達(dá)。科學(xué)家稱這種現(xiàn)象為“生物噪聲”，并懷疑它對(duì)細(xì)胞的命運(yùn)也具有決定性作用，即細(xì)胞所采取的發(fā)育途徑。馬克斯·普朗克(Max Planck)研究人員DominicGrün現(xiàn)在提出了一種基于單細(xì)胞數(shù)據(jù)的方法來量化基因表達(dá)的這種變異性。所謂的VarID方法的優(yōu)勢(shì)在于，可以在非常相似或相關(guān)的細(xì)胞狀態(tài)的組之間測(cè)量基因表達(dá)的噪音。因此，弗萊堡大學(xué)的研究人員希望更好地了解噪聲調(diào)節(jié)發(fā)育的程度，甚至是細(xì)胞分化所必需的程度。

細(xì)胞是生命的基石。為了深入了解不同的細(xì)胞類型及其分子過程，科學(xué)家使用了一種稱為單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)的技術(shù)。這涉及測(cè)量單個(gè)細(xì)胞中活性基因產(chǎn)生的mRNA分子的數(shù)量。根據(jù)發(fā)育的類型和階段，細(xì)胞激活不同的基因，這些基因最初被翻譯成RNA分子，形成了蛋白質(zhì)合成的基礎(chǔ)。

細(xì)胞的身份

就像一種指紋一樣，特定細(xì)胞中每個(gè)基因的不同mRNA分子的數(shù)量可以反映出細(xì)胞的身份以及細(xì)胞之間的關(guān)系。近年來，scRNA-seq不僅確認(rèn)了已知的細(xì)胞類型，而且導(dǎo)致了對(duì)先前未知和稀有細(xì)胞類型的鑒定。此外，該技術(shù)還可以進(jìn)一步洞察細(xì)胞。測(cè)量結(jié)果可用于分析組織中單個(gè)細(xì)胞的空間排列，并識(shí)別這些軌跡上的發(fā)育軌跡和過渡狀態(tài)。

“許多疾病，例如癌癥，是由于細(xì)胞不能完全從干細(xì)胞發(fā)育到成熟而出現(xiàn)的。相反，它們?nèi)蕴幱谇绑w階段，并且不受控制地增殖。我們想了解在這樣的環(huán)境中發(fā)育受到干擾時(shí)細(xì)胞中會(huì)發(fā)生什么。因此，我們提出了用于處理和分析單細(xì)胞數(shù)據(jù)的獨(dú)特算法。” Max Planck研究小組負(fù)責(zé)人DominicGrün說。

基因表達(dá)是噪音

基本基因(例如介導(dǎo)應(yīng)打開或關(guān)閉哪些基因的轉(zhuǎn)錄因子)通常僅在細(xì)胞分化中弱表達(dá)，有時(shí)在同一類型的細(xì)胞中變異性很高。研究人員將此稱為“生物噪聲”。因此，難以在數(shù)據(jù)中檢測(cè)到此類基因的表達(dá)差異。

“此外，目前可用的分析方法幾乎都集中在量化和解釋單個(gè)細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)水平上。但是，尚未深入探討細(xì)胞分化和細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換過程中基因表達(dá)噪聲的生物學(xué)含義，”Grün說。

VarID量化基因表達(dá)變異的動(dòng)力學(xué)

DominicGrün的新VarID方法通過量化非常相似或相關(guān)細(xì)胞狀態(tài)組之間基因表達(dá)的噪聲來彌補(bǔ)這一差距。通過這種方法，可以探索在干細(xì)胞分化為成熟細(xì)胞類型期間基因表達(dá)噪音的動(dòng)態(tài)，并研究噪音調(diào)節(jié)發(fā)育的程度，甚至是細(xì)胞分化所必需的程度。

VarID方法的核心是由DominicGrün開發(fā)的算法，該算法可根據(jù)單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)量化基因表達(dá)變異的動(dòng)力學(xué)。因此，VarID在不同細(xì)胞類型或細(xì)胞狀態(tài)的復(fù)雜混合物中也描繪了具有差異基因表達(dá)變異性的鄰域。特別是，這種方法揭示了參與細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換的弱和嘈雜轉(zhuǎn)錄因子的活性。

基因噪聲影響細(xì)胞命運(yùn)

通過使用VarID方法，作者能夠追蹤小鼠血細(xì)胞發(fā)育過程中必需轉(zhuǎn)錄因子的活性。“數(shù)據(jù)表明，已知在小鼠骨髓中成熟血細(xì)胞中表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子在血干細(xì)胞中低表達(dá)，但高度可變。我們假設(shè)這些基因網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)有所波動(dòng)，也就是說，這些基因的噪音會(huì)觸發(fā)分化。” DominicGrün說。

馬克斯·普朗克(Max Planck)研究人員DominicGrün堅(jiān)信，基因表達(dá)的噪音是細(xì)胞做出未來決策的關(guān)鍵部分。“ VarID方法為揭露基因表達(dá)噪聲在干細(xì)胞分化過程中的作用打開了大門。由于我們現(xiàn)在已經(jīng)能夠閱讀干細(xì)胞分化過程中的噪聲，我們希望發(fā)現(xiàn)如何控制這一過程，從而更好地理解噪音調(diào)節(jié)著細(xì)胞命運(yùn)的決定。”