將Goldilocks原理應(yīng)用于DNA結(jié)構(gòu)

童話般的金發(fā)姑娘知道有關(guān)粥的事情。它需要恰到好處 - 既不太熱也不太冷。與家具相同 - 既不太硬也不太軟。在不同的背景下，加州大學(xué)圣地亞哥分校的科學(xué)家對(duì)DNA有所了解。他們知道我們遺傳密碼的鏈條，如果擴(kuò)展，將測(cè)量?jī)擅祝虼蠹s六英尺。他們還知道，股線折疊成細(xì)胞核并在細(xì)胞核內(nèi)移動(dòng)，大小約為百分之一毫米。但是他們不知道這種情況如何以及發(fā)生在什么狀態(tài)，所以他們決定檢查。

靈感來(lái)自相變和聚合物物理學(xué)的思想，加州大學(xué)圣地亞哥分校物理和生物科學(xué)部的研究人員專(zhuān)門(mén)確定了活細(xì)胞核內(nèi)DNA的組織。他們最近在Nature Communications上發(fā)表的研究結(jié)果表明，基因組DNA的相態(tài)“恰到好處” - 凝膠與溶膠之間的相界，凝固 - 液相轉(zhuǎn)變。

想想布丁，奶油布丁甚至是粥。這些美味的一致性必須恰到好處才能獲得理想的享受。正如科學(xué)家所說(shuō)，正如“溶膠 - 凝膠”相變一樣，似乎恰好可以解釋基因組相互作用的時(shí)間，這種相互作用決定了基因表達(dá)和體細(xì)胞重組。

“這一發(fā)現(xiàn)指出了染色體組織的一般物理原理，這對(duì)生物學(xué)中的許多關(guān)鍵過(guò)程具有重要意義，從抗體生產(chǎn)到組織分化，”加州大學(xué)圣地亞哥分校物理系理論生物物理學(xué)家和教授Olga Dudko說(shuō)。他與同事，分子生物學(xué)部的著名教授Cornelis Murre合作進(jìn)行了這項(xiàng)研究。

與Dudko的前研究生Yaojun Zhang(現(xiàn)為普林斯頓的博士后研究員)和Murre的博士后學(xué)者Nimish Khanna一起，該團(tuán)隊(duì)收集并分析了來(lái)自小鼠的活哺乳動(dòng)物B細(xì)胞內(nèi)DNA運(yùn)動(dòng)的數(shù)據(jù)，以了解遠(yuǎn)程基因組相互作用如何產(chǎn)生多樣化的池適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的抗體。

在諸如嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)的哺乳動(dòng)物中，免疫球蛋白基因區(qū)段以可變(V)，多樣性(D)和連接(J)區(qū)段的組排列。這些V，D和J區(qū)段通過(guò)體細(xì)胞重組過(guò)程隨機(jī)組合。這發(fā)生在抗原接觸之前和免疫系統(tǒng)的淋巴組織或骨髓中的B細(xì)胞發(fā)育期間。這些隨機(jī)遺傳相互作用導(dǎo)致多種蛋白質(zhì)編碼與激活淋巴細(xì)胞的抗原相匹配。

科學(xué)家研究了V和DJ基因片段之間的各種相互作用。雖然這些相互作用究竟是如何發(fā)生的，但加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員制定了一項(xiàng)追蹤B淋巴細(xì)胞V和DJ運(yùn)動(dòng)的策略。他們發(fā)現(xiàn)V和DJ片段被困在僅允許局部運(yùn)動(dòng)的配置中 - 換句話說(shuō)，如果它們最初關(guān)閉則片段在空間上保持近端，或者如果它們最初在空間上遠(yuǎn)離則它們保持分離。研究人員還在一小部分細(xì)胞中觀察到V和DJ運(yùn)動(dòng)的突然變化，這可能是由染色質(zhì)的時(shí)間變化引起的。

通過(guò)比較實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和模擬數(shù)據(jù)，科學(xué)家們得出結(jié)論，受限運(yùn)動(dòng)是由交聯(lián)染色質(zhì)鏈網(wǎng)絡(luò)或DNA鏈之間的橋網(wǎng)構(gòu)成的，這些橋是凝膠相的特征。然而，這些交聯(lián)的量“恰到好處”以使DNA靠近溶膠相 - 描述未交聯(lián)鏈解決方案的液相。

這種模式向科學(xué)家們表明，基因組DNA存在一定的組織原理 - 接近溶膠 - 凝膠相變 - 這解釋了基因組如何同時(shí)在細(xì)胞核內(nèi)具有穩(wěn)定性和反應(yīng)性。

這些結(jié)果表明細(xì)胞核內(nèi)DNA的包裝模式對(duì)細(xì)胞的命運(yùn)有影響 - 無(wú)論它是活細(xì)胞還是病細(xì)胞。

“我們擁有來(lái)自物理 - 抽象原理和數(shù)學(xué)方程的嚴(yán)謹(jǐn)理論。我們?cè)谏飳W(xué)方面進(jìn)行了最先進(jìn)的實(shí)驗(yàn) - 創(chuàng)新跟蹤活哺乳動(dòng)物細(xì)胞核中的基因片段，”張說(shuō)。“當(dāng)兩個(gè)方面連貫地融合成一個(gè)故事時(shí)，我真的感到驚訝和興奮，物理不僅僅是描述基因片段動(dòng)態(tài)的工具，而且有助于確定基因組的物理狀態(tài)，并進(jìn)一步闡明影響該狀態(tài)的物理性質(zhì)對(duì)其生物學(xué)功能的影響。“