普林斯頓研究人員聆聽人類微生物組的化學(xué)對話

普林斯頓微生物學(xué)家MohamedAbouDonia和他的同事們開發(fā)了新的計(jì)算和實(shí)驗(yàn)工具，可以挖掘人類微生物組以獲取抗生素藥物。

居住在人體中的微生物群落在健康和疾病中起著重要作用，但除了少數(shù)例外，個(gè)體微生物物種如何影響健康和疾病狀態(tài)仍然知之甚少。普林斯頓研究員MohamedAbouDonia及其同事發(fā)表在12月13日出版的《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)新研究為科學(xué)家們提供了探索和理解人類微生物組的新工具。

人體皮膚和粘膜表面細(xì)菌種類的特性和平衡會影響各種疾病，從消化系統(tǒng)疾病到口臭、細(xì)菌性陰道病和濕疹。微生物組還有助于免疫發(fā)育和對抗病原體。然而，人類微生物組的多樣性令人難以置信。細(xì)菌、病毒、真菌和其他微小生物的群落根據(jù)它們所在的組織以及人群和個(gè)人的不同而不同。目前還不清楚什么是正常、健康的微生物組，更不用說如何讓生病的微生物組恢復(fù)平衡了。

解決這個(gè)問題的一種常見方法是在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)單個(gè)微生物，并探索它如何影響健康或疾病狀態(tài)。不幸的是，很難識別和隔離非常稀有的物種，或者很難找到支持它們在自然生態(tài)位之外生長的必要條件。對每個(gè)物種都做到這一點(diǎn)將是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。或者，科學(xué)家可以原位檢查微生物組，目的是描述其各個(gè)組成部分以及它們?nèi)绾蜗嗷プ饔谩?/p>

微生物彼此之間以及與人類細(xì)胞進(jìn)行交流和戰(zhàn)斗的一種方式是通過具有生物活性的小分子。

“我們的長期目標(biāo)是定義人類微生物組的化學(xué)空間，”分子生物學(xué)系助理教授Donia解釋說。他的團(tuán)隊(duì)著手確定直接在臨床樣本中制造此類化學(xué)物質(zhì)的一組基因(稱為生物合成基因簇或BGC)。這將使科學(xué)家能夠監(jiān)聽正在發(fā)生的化學(xué)對話，并發(fā)現(xiàn)誰在說話以及何時(shí)說話。

在共同第一作者、博士后研究員YukiSugimoto和研究生FrancineCamacho的帶領(lǐng)下，研究人員開發(fā)了計(jì)算機(jī)算法，可以通過分析和解釋宏基因組測序數(shù)據(jù)來檢測BGC。宏基因組測序數(shù)據(jù)由從數(shù)百個(gè)人類受試者的組織或排泄物中獲得的基因序列組成。一些宏基因組數(shù)據(jù)集取自不同人群的臨床樣本，包括處于不同健康或疾病狀態(tài)的人，或處于不同地理區(qū)域的人。需要深入分析才能理解這些數(shù)據(jù)集中包含的豐富但通常是零碎的信息。

Donia及其同事采用的方法首先確定合成特定分子或感興趣的化學(xué)物質(zhì)所必需的基因，然后使用計(jì)算算法對宏基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行分類以尋找相似(同源)的基因序列，并將這些序列片段組合在一起。然后，他們評估了每個(gè)群體在人群中的流行程度，并使用分組序列拼湊出全長BGC。重要的是，這種方法允許識別新的BGC，即使它們極為罕見。

為了驗(yàn)證這種方法，研究人員調(diào)查了他們是否可以檢測到參與II型聚酮化合物合成的BGC。這類化學(xué)物質(zhì)，包括抗癌藥物多柔比星和幾種抗生素藥物，以前曾在土壤細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)過，但以前從未在人類微生物組的細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)過。

“令我們驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)了13個(gè)這樣的基因簇，它們廣泛分布在從美國到斐濟(jì)的人們的腸道、口腔和皮膚微生物組中，”Donia說。為了測試這些新發(fā)現(xiàn)的BGCs是否真的能產(chǎn)生II型聚酮化合物，研究人員選擇了兩個(gè)BGCs并將它們的基因插入到可以在實(shí)驗(yàn)室中輕松培養(yǎng)的細(xì)菌中，然后使用質(zhì)譜法檢測任何新的化學(xué)產(chǎn)品。然后純化這些化合物并測試其抗生素或抗癌活性。

“我們發(fā)現(xiàn)的五種新分子中有兩種是強(qiáng)效抗生素，與其臨床上使用的親屬對口腔微生物組中的鄰近微生物一樣有效——揭示了利基競爭和防御入侵者和病原體的潛在機(jī)制，”Donia說。新型抗生素的鑒定很重要，因?yàn)椴≡w正在對目前臨床使用的抗生素產(chǎn)生耐藥性。需要做更多的工作來發(fā)現(xiàn)其他三種分子的生物活性，以及??所有五種分子在人類健康或疾病中的作用。此類研究可能會發(fā)現(xiàn)微生物之間或微生物組與其人類宿主之間相互作用的新途徑。

有了這項(xiàng)技術(shù)，現(xiàn)在可以挖掘我們自己的微生物群，用于藥物發(fā)現(xiàn)或新的生物相互作用。這種類型的分析可能揭示出哪些其他寶藏?正如Donia所觀察到的，“這只是我們所追求的一類臨床上重要的分子——還有幾十種要做，我們甚至無法開始預(yù)測我們會發(fā)現(xiàn)什么!”

由YukiSugimoto、FrancineR.Camacho、ShuoWang、PranatchareeyaChankhamjon、ArmanOdabas'17、AbhishekBiswas、PhilipD.Jeffrey和MohamedS.Donia撰寫的“利用人類微生物組化學(xué)庫的宏基因組策略”出現(xiàn)在12月.13期《科學(xué)》雜志并于10月3日在線發(fā)布(DOI:10.1126/science.aax9176)。這項(xiàng)工作得到了美國國立衛(wèi)生研究院院長的新創(chuàng)新者獎(jiǎng)(1DP2AI124441)、皮尤生物醫(yī)學(xué)學(xué)者計(jì)劃和海倫希普利亨特基金的支持，該基金支持普林斯頓工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院頒發(fā)的精準(zhǔn)抗生素重點(diǎn)研究團(tuán)隊(duì)獎(jiǎng)大學(xué)。